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核准日期：2020年02月20日

修改日期：2020年03月07日

 

枸橼酸咖啡因注射液说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：枸橼酸咖啡因注射液

英文名称：caffeine citrate injection

汉语拼音：juyuansuan kafeiyin zhusheye

【成份】

本品主要成份为枸橼酸咖啡因。

化学名称：1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1h-嘌呤-2,6-二酮枸橼酸盐

化学结构式：

分子式：c₈h₁₀n₄o₂·c₆h₈o₇

分子量：386.31

辅料：枸橼酸一水合物，枸橼酸钠，注射用水。

【性状】 本品为无色的澄明液体。

【适用症】 用于治疗早产新生儿原发性呼吸暂停。

【规格】 1ml：20mg（相当于咖啡因10mg）

【用法用量】

本品应在具备新生儿重症监护经验的医生指导下使用。

本品应在配备适当监测和监护设备的新生儿重症监护病房内使用。

对于之前未经过相关治疗的早产新生儿推荐给药方案：负荷剂量为枸橼酸咖啡因20mg/kg体重，使用输液泵或其他定量输液装置，缓慢静脉注射（30分钟）。间隔24小时后，给予5mg/kg体重的维持剂量，给药方式为每24小时进行一次缓慢静脉注射（10分钟）；或者，通过口服给药途径（例如通过鼻胃管给药），每24小时给予维持剂量5mg/kg体重。

枸橼酸咖啡因的推荐负荷剂量和维持剂量请见下表（枸橼酸咖啡因20mg相当于咖啡因10mg）。

	枸橼酸咖啡因剂量（ml/kg体重）	枸橼酸咖啡因剂量（mg/kg体重）	给药途径	给药频率
负荷剂量	1.0ml/kg体重	20mg/kg体重	静脉输注射（30分钟）	一次
维持剂量*	0.25ml/kg体重	5mg/kg体重	静脉输注（10分钟）或口服途径给药	每24小时一次*

*在负荷剂量给药24小时后开始给予维持剂量。

如早产新生儿对推荐的负荷剂量的临床应答不充分，可在24小时后给予最大10～20mg/kg体重的第二次负荷剂量。

虽然咖啡因在早产新生儿体内半衰期较长，存在药物蓄积的可能，但随着校正胎龄的增加，新生儿的咖啡因代谢能力日益增强，因此应答不充分的患者可考虑采用较高的维持剂量10mg/kg体重（见【药代动力学】）。如临床需要，应监测血浆中的咖啡因浓度水平。如患者对第二次负荷剂量或维持剂量10mg/kg/天的应答仍然不充分，应重新考虑早产新生儿呼吸暂停的诊断（见【注意事项】）。

当经静脉给予枸橼酸咖啡因时，只能采用输液泵或其他定量输液装置进行静脉输注。本品可不经稀释直接使用，也可经无菌溶液稀释后给药。稀释溶液可选用5%葡萄糖溶液、0.9%氯化钠溶液或10%葡萄糖酸钙溶液。打开安瓿瓶后应立即使用本品。

当以输液方式给药时，从微生物学角度，本品应以无菌方法稀释，然后立即给药。

稀释后溶液的理化特性在25℃和2℃～8℃条件下可保存24小时。

大多数早产新生儿不需要进行血浆咖啡因浓度的常规监测。但是，对临床应答不充分或出现毒性症状的患者，则应在整个治疗过程中定期监测血浆咖啡因浓度。

此外，如存在以下高风险情况时，可在血浆咖啡因浓度监测后，根据医生的判断适当调整给药剂量：

   √ 胎龄较小的早产新生儿（胎龄＜28周，和/或体重＜1000g），特别是接受胃肠道外营养者；

   √ 肝脏和肾脏受损的新生儿（见【注意事项】及【药代动力学】）；

   √ 患有癫痫症的新生儿；

   √ 患有已知和临床确诊严重心脏病的新生儿；

   √ 同时使用明确可干扰咖啡因代谢的药物的新生儿（见【药物相互作用】）；

   √ 接受母乳喂养的新生儿，其母亲使用咖啡因。

建议在以下情况下测定咖啡因浓度基线值：

   √ 分娩前已摄入大量咖啡因的孕妇产下的新生儿（见【注意事项】）；

   √ 之前曾给予茶碱治疗的新生儿，由于茶碱可代谢为咖啡因。

咖啡因在早产新生儿体内的半衰期较长，存在蓄积的可能，所以有必要对长期使用本品的新生儿进行监测（见【药代动力学】）。

如治疗无效，则应在下一次给药前进行血样监测，如怀疑毒性反应，则应在前一次给药后2小时至4小时内进行血样监测。

虽然尚未有咖啡因有效血浆浓度范围测定值的报道，但是研究表明与临床受益相关的咖啡因浓度范围为8mg/l至30mg/l，并且血浆浓度低于50mg/l时通常不会引起安全性担忧。

枸橼酸咖啡因的给药途径为静脉输注以及口服给药。本品不得经肌内、皮下、椎管内或腹腔注射给药。

疗程：

最近一项对早产新生儿开展的大型多中心临床研究显示，疗程的中间值为37天。理想的疗程时间仍在研究中。

临床治疗中，治疗通常持续到新生儿校正胎龄满37周，此时早产导致的呼吸暂停常自行好转。

可根据患者个体临床疗效情况、治疗过程中呼吸暂停症状发作的持续状况、或其他临床因素对该疗程时间进行调整。如患者持续5～7天不出现明显的呼吸暂停发作，建议停用枸橼酸咖啡因。

如果患者呼吸暂停症状有反复，则应考虑重新开始给予枸橼酸咖啡因，根据停用枸橼酸咖啡因至呼吸暂停复发之间的间隔时间，可采用维持剂量，也可以是半负荷剂量。

由于咖啡因在这些患者体内清除缓慢，所以停药前不需要逐渐减量。

因为停用枸橼酸咖啡因后存在呼吸暂停复发的风险，所以停药后应持续监测病人约1周。

肝脏或肾脏功能受损患者：

枸橼酸咖啡因在肾功能不全的患者中的安全性尚未确定。在肾脏功能受损时，药物蓄积的可能性会增加，此时应减少枸橼酸咖啡因日维持剂量，应根据血浆咖啡因含量测定值确定剂量。

胎龄较小的早产新生儿体内咖啡因的清除不依赖于其肝脏功能。在出生后几周，新生儿肝脏代谢功能逐渐增强。对于较成熟的新生儿，如患有肝脏疾病则需要监测血浆咖啡因浓度，并根据检测结果调整剂量（见【用法用量】及【药代动力学】）。

【不良反应】

咖啡因和其他甲基黄嘌呤类药物已知的药理毒理特性可提示枸橼酸咖啡因可能产生的不良反应，包括对中枢神经系统的刺激作用，例如易激惹、烦躁不安和颤抖；以及对心脏不良影响，或心动过速、高血压和每搏输出量增加。这些不良影响与剂量相关，必要时应测定血浆药物浓度并减少剂量。

公开报道短期和长期使用枸橼酸咖啡因后出现的不良反应，按药事管理标准医学术语集（meddra）列于下表。不良反应发生率定义如下：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100至＜1/10），不常见（≥1/1，000至＜1/100），罕见（≥1/10，000至＜1/1，000），非常罕见（＜1/10，000）以及未知（未能从现有研究数据中估算出发生率）。

*观察到了脑部损伤、惊厥和耳聋，但是安慰剂对照组发生率更高。

**参见下文

咖啡因可抑制促红细胞生成素的合成，因此长期给药有可能导致血红蛋白浓度下降。

新生儿在开始治疗时可观察到甲状腺(t4)浓度的短暂下降，但在维持剂量给药时恢复正常。

现有证据表明新生儿给予咖啡因长期治疗后，不会引发心血管、胃肠道、内分泌系统、发育停滞或神经生长等方面的不良反应。虽然不能完全排除发生的可能性，但目前并未观察到咖啡因加重脑缺氧或加剧继发性脑缺氧损伤。

坏死性小肠结肠炎：

坏死性小肠结肠炎是早产新生儿常见病，并且是导致其死亡的常见原因。有报道显示甲基黄嘌呤类药物的使用和坏死性小肠结肠炎的发生之间存在可能相关关系，但是咖啡因或其他甲基黄嘌呤类药物和坏死性小肠结肠炎发生之间的因果关系并未确定。

一项对85名早产新生儿给予枸橼酸咖啡因的双盲安慰剂对照研究中，在盲法试验阶段，试验组和安慰剂对照组分别有2名和1名新生儿被诊断为坏死性小肠结肠炎，在开放试验阶段，有3名给予枸橼酸咖啡因的新生儿患有坏死性小肠结肠炎。试验中，坏死性小肠结肠炎患者中的3名死亡。一项大型多中心研究（n=2006）观察了早产新生儿长期给予枸橼酸咖啡因治疗的情况，结果表明，与安慰剂对照组相比，枸橼酸咖啡因给药组并未增加坏死性小肠结肠炎的发病率。应监测所有给予枸橼酸咖啡因治疗早产新生儿坏死性小肠结肠炎的发病情况（见【注意事项】）。

【禁忌】 对本品中任何成份过敏者禁用。

【注意事项】

早产新生儿呼吸暂停的诊断是排除性的，应排除其他原因引起的呼吸暂停(例如：中枢神经系统障碍、原发性肺部疾病、贫血、败血症、代谢紊乱、心血管异常或阻塞性呼吸暂停),或给予适当治疗后再给予枸橼酸咖啡因治疗。当给予枸橼酸咖啡因治疗无应答时（必要时，可通过血浆浓度测定）提示可能是其他原因引起的呼吸暂停。

咖啡因容易通过胎盘进入胎儿血液循环系统，如果新生儿母亲分娩前层摄入过大量咖啡因，则应在给予枸橼酸咖啡因治疗前测定该新生儿血浆咖啡因基线浓度（见【用法用量】及【药代动力学】）。

咖啡因可通过乳汁分泌（见【药代动力学】），如果接受枸橼酸咖啡因治疗的新生儿采用母乳喂养的方式，则其母亲不得食用或饮用含咖啡因的食物和饮料，亦不应使用含咖啡因的药物（【见孕妇及哺乳期妇女用药】）。

由于茶碱可在新生儿体内代谢为咖啡因，对于之前已用茶碱进行过治疗的早产新生儿，应在开始给予枸橼酸咖啡因治疗前测定其血浆咖啡因基线浓度。

咖啡因是一种中枢神经系统兴奋剂，曾有咖啡因给药过量时发生癫痫发作的病例报道。患有癫痫症的新生儿给予枸橼酸咖啡因时应特别谨慎。

公开文献报道咖啡因可加快心率、增加左心室输出量以及每搏输出量，因此，已知患有心血管疾病的新生儿在给予枸橼酸咖啡因治疗时应谨慎。有迹象表明敏感个体使用咖啡因可导致心率不齐，新生儿通常是单纯性窦性心动过速。如新生儿出生前胎心宫缩监护图（ctg）显示异常的心率紊乱时，应谨慎使用枸橼酸咖啡因。

肾脏或肝脏受损的早产新生儿给予枸橼酸咖啡因时应谨慎使用（见【用法用量】及【药代动力学】），应根据血浆咖啡因浓度监测结果调整剂量，以避免对这类患者产生毒性。

坏死性小肠结肠炎是早产新生儿常见病，也是导致其死亡的常见原因。有报道显示甲基黄嘌呤类药物的使用和坏死性小肠结肠炎的发生之间存在可能相关关系，但是咖啡因或其他甲基黄嘌呤类药物和坏死性小肠结肠炎发生之间的因果关系并未确定。应监测给予枸橼酸咖啡因治疗的早产新生儿，观察期发生坏死性小肠结肠炎的情况（见【不良反应】）。

患有胃食管反流的新生儿给予枸橼酸咖啡因时应谨慎，治疗可能使病情加重。

枸橼酸咖啡因通常能增强新陈代谢能力，所以在治疗期间人体对能量和营养的要求较高。

枸橼酸咖啡因能导致多尿和电解质流失，可能需要采取措施纠正液体和电解质紊乱。

如果婴儿开始表现出胃肠道不耐受的迹象，如腹胀、呕吐或血便、或者看似无精打采，请咨询医师。

在安慰剂对照临床试验中，咖啡因的含量范围为8～40mg/l。在安慰剂对照临床试验中不能测定咖啡因的治疗血药浓度范围。在文献记载中，当血清咖啡因含量超过50mg/l时产生严重的毒性。

在文献报道的临床研究中，曾观察到低血糖和高血糖病例。因此，在接受本品治疗的婴儿中，如需要，应定期监测血清血糖水平。

处理及其他操作注意事项：

因为本品不含防腐剂，所以在处理本品的整个操作过程中应严格保证无菌。

本品使用前应目检，观察其是否含有可见异物和存在变色现象。不可使用含变色溶液或可见异物的安瓿瓶。

稀释溶液应无色澄清，所有注射用溶液使用前应目检，观察其是否含有可见异物和存在变色现象。如溶液已变色或存在可见异物，则不得使用。

本品仅供单次使用。应丢弃安瓿瓶中用剩的药液。请勿将剩余药液用于下一次给药。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

动物试验显示，高剂量咖啡因可产生胎儿毒性和致畸性。早产新生儿短期给予咖啡因则不会产生这些毒性作用（见【药理毒理】）。

咖啡因可通过乳汁分泌，并且容易通过胎盘进入胎儿血液循环（见【药代动力学】）。

接受枸橼酸咖啡因治疗的新生儿，如采用母乳喂养，其母亲不得食用或饮用含咖啡因的食物和饮料，亦不应使用含咖啡因的药物。

分娩前已摄入大量咖啡因孕妇产下的新生儿，应在给予枸橼酸咖啡因治疗前，测定该新生儿血浆咖啡因基线浓度（见【注意事项】）。

【儿童用药】 参见【用法用量】

【老年用药】 本品用于早产新生儿，不存在老年用药的情况。

【药物相互作用】 咖啡因和茶碱可在早产新生儿体内发生相互转化，所以不应同时使用这些活性物质。

人体代谢咖啡因主要的酶是细胞色素p_{450 1}a₂（cyp₁a₂），因此，咖啡因可能与cyp₁a₂的底物、cyp₁a₂的抑制剂或cyp₁a₂的诱导剂发生相互作用。但是，由于早产新生儿肝酶系统不成熟，所以咖啡因的肝脏代谢有限。

对早产新生儿体内咖啡因和其他活性物质的相互作用研究的数据很少，如果同时使用已有报道的可减缓在成人体内清除的活性物（如西咪替丁和酮康唑），则有必要降低枸橼酸咖啡因的用量；如果同时使用可增强咖啡因清除的活性物质（如苯巴比妥和苯妥英），则有必要增加枸橼酸咖啡因的用量。如不能确定可能发生的相互作用，则应测定血浆咖啡因浓度。

由于坏死性小肠结肠炎的发生与肠道内细菌过度生长有关，如果枸橼酸咖啡因与能抑制胃酸分泌的药物（如h₂受体拮抗剂或质子泵抑制剂）同时使用，理论上可增加坏死性小肠结肠炎发生的风险（见【注意事项】及【不良反应】）。

咖啡因和多沙普仑（doxapram）同时使用可能增强其对心肺和中枢神经系统的刺激作用。如需要同时使用，应严格监测患者的心律和血压。

在4例健康志愿者中，咖啡因同时与酮洛芬给药可减少尿量。这种相互作用对于早产儿中的临床意义未知。

配伍禁忌：除了在【用法用量】项中提到的稀释溶液，本品严禁与其他药品在同一条静脉给药通道内混合或同时使用。

【药物过量】 公开的文献数据显示过量给药后，血浆咖啡因浓度范围约50mg/l至350mg/l之间。

报道的早产新生儿过量使用咖啡因后出现的症状包括：高血糖症、低钾血症、四肢微颤、烦躁不安、肌张力亢进、角弓反张、强直阵挛运动、痉挛、呼吸急促、心动过速、呕吐、胃部刺激、胃肠出血、发热、颤抖、血中尿素增加和白细胞计数增加、口唇运动异常。1例咖啡因过量使用患者伴随有脑室内出血，以及长期神经后遗症。没有与咖啡因使用过量相关的早产新生儿死亡的报告。

咖啡因给药过量，主要采取对症和支持性治疗措施。应监测血浆中钾和葡萄糖的浓度，及时纠正低血钾症和高血糖症。经血浆置换疗法后，血浆咖啡因浓度下降。可通过静脉内给予抗惊厥药物（安定或巴比妥酸盐药物，如戊巴比妥钠或苯巴比妥）的方式治疗惊厥。

【药理毒理】

药理作用

枸橼酸结构上类似于甲基黄嘌呤类药物茶碱和可可碱。受体结合测定试验证实，其中大部分作用归因于拮抗腺苷受体（包括a ₁和a₂a两种亚型），并在接近于获得该适应症疗效的浓度时观察到这些作用。

咖啡因主要是作为中枢神经系统刺激剂而发挥作用，这是咖啡因治疗早产新生儿呼吸暂停的基础，可能的几种作用机制包括：⑴刺激呼吸中枢；⑵增加每分通气量；⑶提高机体对血co₂升高的敏感性；⑷提高机体对血co₂升高的反应；⑸增强骨骼肌张力；⑹减轻膈肌疲劳；⑺增加代谢率；⑻增加耗氧量。

毒性研究

在sd大鼠中进行一项为期2年的研究中，按咖啡因（以咖啡因计）饮用水溶液给药，雄性大鼠给药剂量高达102mg/kg或雌性大鼠给药剂量高达170mg/kg时均无致癌性（分别为以mg/m²为单位的婴儿最大推荐静脉负荷剂量的2倍和4倍）。在c₅₇bl/6小鼠中进行的一项为期18个月的研究中，膳食剂量高达55mg/kg时，没有证据证明表明咖啡因具有致瘤性（低于以mg/m²为单位的婴儿最大推荐静脉负荷剂量）。

在一项体内小鼠细胞分裂中期分析中，咖啡因（以咖啡因计）使姐妹染色单体互换（sce）sce/细胞分裂中期（暴露时间依赖性）增加。在叶酸缺乏的小鼠中，咖啡因也增加已知诱变剂的基因毒性和微核的形成（5倍）。然而，在体外中国仓鼠卵巢细胞（cho）和人类淋巴细胞试验中，咖啡因并没有增加染色体畸变；在体外cho/次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hgprt）基因突变分析中，除了在细胞毒性浓度之外，咖啡因无致突变性。此外，在体内小鼠微核试验中，咖啡因无致畸变性。

在雄性大鼠与未给药的雌性大鼠交配前，经皮下注射50mg/kg/天（约为以mg/m²为单位的婴儿最大推荐静脉负荷剂量）的咖啡因（以咖啡因计），为期4天，除了导致胚胎毒性之外，还导致雄鼠的生殖力下降。此外，长期暴露于高口服剂量的咖啡因（3.0g，为期7周）对大鼠睾丸有毒害作用，可导致生精细胞变性。

临床前咖啡因重复给药毒性研究数据显示，本品不会对人体产生大的伤害。但是，高剂量给药可引发啮齿动物惊厥。治疗剂量可引发新生大鼠某些行为的改变，很可能是腺苷受体表达持续增加（可持续到成年期）的缘故。有证据显示咖啡因没有诱导机体突变和诱发肿瘤的风险。动物试验所观察到的致畸性和对生殖功能的作用于本品适应症人群（早产新生儿）无关。

【药代动力学】

枸橼酸咖啡因在水溶液中快速解离，其中枸橼酸分子在输注或吸收后可快速代谢。

吸收：枸橼酸咖啡因中的咖啡因起效发生在输注开始的几分钟内。早产新生儿在口服给予咖啡因10mg/kg体重后，血浆咖啡因峰浓度（c_max）为6mg/l至10mg/l，达峰平均时间（t_max）为30分钟至2小时。吸收程度不受配方乳喂养方式影响，但t_max可能延长。

分布：枸橼酸咖啡因给药后，咖啡因快速分布进入脑部。早产新生儿脑脊液中咖啡因浓度接近于血浆中的浓度。新生儿的咖啡因平均分布容积（v_d）为0.8-0.9l/kg，稍高于成人（0.6 l/kg）。目前尚无新生儿或婴儿的血浆蛋白结合率数据。成人的体外血浆蛋白结合率平均值约为36%。

咖啡因容易通过胎盘进入胎儿血液循环，并分泌进入乳汁。

生物转化：由于早产新生儿肝酶系统还不成熟，所以咖啡因在其体内的代谢非常有限，大多数活性物质通过尿液排泄。肝细胞色素p_{450 1}a₂(cyp₁a₂)参与年龄较大的个体体内咖啡因的生物转化。

早产新生儿体内咖啡因和茶碱之间可发生相互转化；在给予茶碱后，咖啡因浓度约为茶碱浓度的25%，给予咖啡因后，预计约有3%-8%咖啡因转化为茶碱。

清除：由于肝脏和/或肾脏功能不成熟，相对于成年人，咖啡因在婴幼儿体内的清除缓慢。新生儿体内咖啡因的清除几乎完全通过肾脏排泄完成。新生儿体内的咖啡因平均半衰期（t_1/2）和尿内以未代谢分子形式排泄的比例（a_e）与胎龄/矫正胎龄成反比。新生儿t_1/2约为3-4天，a_e约为86%（6天内）。至9个月时，婴儿对咖啡因的代谢接近于成人（t_1/2=5小时，a_e=1%）。

尚未开展肝或肾功能不全的新生儿的咖啡因药代动力学研究。

在严重肾脏功能受损的情况下，考虑到药物可能存在蓄积，应减少咖啡因日维持剂量，其剂量调整应依据血液咖啡因测定结果。观察到患有胆汁淤积型肝炎的早产新生儿咖啡因清除半衰期延长，血浆药物浓度超过正常范围，提示应谨慎地设定这些病人的剂量（见【用法用量】及【注意事项】）。

【贮藏】

30℃以下遮光，密闭保存。

【包装】

中硼硅玻璃安瓿，5支/盒，6支/盒，10支/盒。

【有效期】

18个月

【执行标准】ybh00242020

【批准文号】国药准字h20203034

【上市许可持有人】

持 有 人：华润双鹤利民药业（济南）有限公司

地    址：山东省济南市章丘区明水街道龙泉路777号

邮政编码：250200

电话（传真）：0531-83205198   83201556

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【生产企业】

生产企业：华润双鹤利民药业（济南）有限公司

生产地址：山东省济南市章丘区明水街道龙泉路777号

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