【核准日期】2008年11月04日
【修改日期】2012年05月08日
2012年06月05日
2014年08月04日
2015年04月20日
2017年05月08日
2017年05月19日
2019年12月01日
匹伐他汀钙片说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称：匹伐他汀钙片
英文名称：pitavastatin calcium tablets
汉语拼音：pifatatinggai pian
【成份】
本品活性成份为匹伐他汀钙，其化学名称为 ( )-双{(3r,5s,6e)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3–喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚酸}单钙盐。
化学结构式：
分子式：c50h46ca f2n2o8
分子量：880.98
【性状】
本品为白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。
【适应症】
高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。
注意事项：
1. 用前必须进行充分检查，确认患有高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症后再考虑使用本品。
2. 由于对家族性高胆固醇血症中纯合体没有使用经验，所以在治疗上只有判定为不得不使用的情况，才考虑作为ldl-血液成分部分清除等非药物疗法的辅助治疗而考虑使用本品。
【规格】1mg
【用法用量】
通常，成人一日1次，晚饭后口服匹伐他汀钙1～2mg。
按照年龄和治疗反应适当增减剂量，在ldl胆固醇降低不充分的情况下可以增量，每日最大给药量为4mg。
注意事项：
1. 肝病患者给药时，初始给药量为每日1mg，最大给药量为每日2mg。（参照【注意事项】中慎重给药、【药代动力学】）
2．由于随着匹伐他汀钙给药量（血药浓度）的增加，会有横纹肌溶解症有关的不良事件发生，因此增量至4mg时，要充分注意ck（cpk）升高、肌红蛋白尿、肌肉痛及无力感等横纹肌溶解症前期症状。（国外临床试验中8mg以上的给药由于横纹肌溶解症及相关不良事件的发生而终止。）
【不良反应】
匹伐他汀钙片在国外（日本）批准上市前进行的临床试验，886例患者中有197例（22.2%）出现了不良反应。自（他）觉症状的不良反应50例（5.6%），主要症状包括腹痛、药疹、倦怠感、麻木、瘙痒等。临床检查值异常有167例（18.8%），主要是γ-gtp升高、ck（cpk）升高、血清alt（gpt）、血清ast（got）升高等。
日本上市后的安全性监测中20002例中有1210例（6.0%）出现了不良反应（第5次安全性定期报告）。
他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。
1. 严重不良反应
（1）横纹肌溶解症（发生率不明）：可能会出现以肌肉痛、乏力感、ck（cpk）升高、血及尿中的肌球蛋白升高为特征的横纹肌溶解症。伴随横纹肌溶解症的发生，可能会出现急性肾功能衰竭等严重的肾功能障碍，出现这种情况时，应停止给药。
（2）肌病（发生率不明）：可能会出现肌病，所以如出现广泛的肌肉痛、肌肉压痛或明显ck（cpk）升高时须停止给药。
（3）肝功能障碍、黄疸：可能会出现伴随alt（gpt）、ast（got）显著升高的肝功能障碍、黄疸，所以应定期进行肝功能检查，发现异常应停止给药，进行妥善处理。
（4）血小板减少（发生率不明）：可能会出现血小板减少，所以应注意进行血液检查，发现异常应停止给药，进行妥善处理。
2. 其他不良反应（日本资料）
|
|
0.1%～2.0% |
不到0.1% |
发生率 不明 |
|
过敏症注（1） |
出疹、瘙痒 |
荨麻疹 |
红斑 |
|
消化系统 |
嗳气、恶心、胃不快感、腹泻 |
口渴、消化不良、腹痛、腹胀、便秘、口内炎、呕吐、食欲不振、舌炎 |
|
|
肝脏注（2） |
ast(got)升高、alt(gpt)升高、γ-gtp升高、al-p升高、ldh升高 |
胆红素升高、胆碱酯酶升高 |
|
|
肾脏 |
|
尿频、bun升高、血清肌酐上升 |
|
|
肌肉注（3） |
ck(cpk)升高、肌肉痛、乏力感 |
肌肉痉挛 |
|
|
精神神经系统 |
头痛、头重感、麻木、眩晕 |
僵硬感、困倦、失眠 |
|
|
血液 |
贫血 |
血小板减少、粒细胞减少、白细胞减少、嗜酸细胞增多、白细胞增多、球蛋白上升、血清抗球蛋白试验阳性化 |
|
|
内分泌 |
睾酮降低 |
醛固酮降低、醛固酮升高、acth升高、皮质醇升高 |
|
|
其他 |
倦怠感、抗核抗体阳性化 |
心悸、疲劳感、皮肤疼痛、潮热、关节痛、浮肿、视物模糊、视觉闪烁、耳闭塞感、尿潜血、尿酸值上升、血清k上升、血清p上升、味觉异常 |
|
注（1）此时应停止给药。
注（2）进行充分的观察、出现异常情况应作停止给药等妥善处理。
注（3）有可能出现横纹肌溶解症的前期症状，所以应充分观察，必要时停止给药。
发生频率根据日本批准时及安全性监测的合计计算出来。
上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。
【禁忌】
1. 下列患者禁止给药
（1）对本品成分有既往过敏史的患者。
（2）重症肝病患者或胆道闭塞的患者（这些患者服用本药可能导致血药浓度升高，不良反应发生频率增高，并有使肝功能进一步恶化的可能。）。（参照【药代动力学】）
（3）正服用环孢菌素的患者（可能导致血药浓度升高，不良反应发生频率增高。可能发生横纹肌溶解症等严重的不良反应）。（参照【药物相互作用】、【药代动力学】）
（4）孕妇及可能妊娠的妇女和哺乳期妇女。（参照【孕妇及哺乳期妇女用药】）
2. 以下患者原则上禁止给药，但如有必要可慎重给药
肾功能相关的临床检查值异常的患者，只限于判断本药与贝特类药物在临床上不得不合并用药的情况（易引起横纹肌溶解症）。（参照【药物相互作用】）
【注意事项】
1. 慎重给药（以下患者需慎重给药）
（1）肝病患者或有既往史的患者、酒精中毒者（本药物主要分布和作用于肝脏，有使肝功能进一步恶化的可能。另外，对酒精中毒者，有易出现横纹肌溶解症的报告。）。
（2）肾病患者或有既往史的患者（横纹肌溶解症的报告病例大多是有肾功能障碍的患者，另外发现伴随横纹肌溶解症可以发生急剧的肾功能恶化。）。
（3）正在服用贝特类药物（苯扎贝特等），烟酸的患者（易出现横纹肌溶解症）。（参照【药物相互作用】项）
（4）甲状腺机能低下症患者、遗传性肌疾病（肌营养障碍等）或有家族史患者、药物性肌障碍的既往史患者（有易出现横纹肌溶解症的报告）。
（5）老年患者（参照【老年用药】）。
2. 重要的基本注意事项
在使用本药的情况下以下几点要充分注意。
（1）使用本药前，首先采用治疗高脂血症的基本疗法――食物疗法，以及减少如高血压、吸烟等引起缺血性心脏病的危险因素和进一步运动疗法。
（2）从服药开始到12周之间至少要检查肝功能1次，以后定期（如半年1次）检查。
（3）服药过程中要定期检查血中脂质值，如发现对治疗无反应时应停止给药。
3. 使用注意事项
交付患者本品时，指导患者将药片从双铝泡罩包装中取出后服用。（有由于误服双铝泡罩包装板，硬角刺入食道粘膜，引起穿孔，并发纵隔炎等严重合并症的报告。）
4. 其他注意事项
狗的经口给药试验（3mg/kg/日以上3个月，1mg/kg/日以上12个月）发现有白内障的发生。但其他动物（大鼠、猴子）未见类似情况发生。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
1. 孕妇或可能妊娠的妇女禁止给药。〔关于妊娠中给药安全性还未得到证实。动物实验（大鼠）的围产期和哺乳期给药试验（1mg/kg以上）中，雌性动物在分娩前后出现死亡。另外在兔的器官形成期给药试验（0.3mg/kg以上）中也发现雌性动物的死亡。给予大鼠大量的其他hmg-coa还原酶抑制剂时有出现胎儿骨骼畸形的报告。还有人类在妊娠3个月内服用了其他的hmg-coa还原酶抑制剂后出现了胎儿先天性畸形的报告。〕
2. 哺乳期禁止给药。〔动物试验（大鼠）发现会向乳汁转移。〕
【儿童用药】
儿童用药的安全性尚未得到证实（没有使用经验）。
【老年用药】
一般的高龄患者都生理功能下降，如发现不良反应则应注意减量使用。（有易出现横纹肌溶解症的报告）
【药物相互作用】
匹伐他汀的主要代谢途径为经过肝脏葡萄糖苷酸转移酶（ugts）糖酯化作用形成匹伐他汀内酯。
本制剂几乎不被肝的药物代谢酶p450（cyp）代谢（cyp2c9有很少的代谢）。
与他汀类可能产生相互作用的药物包括：hiv蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦）、唑类抗真菌药（如伊曲康唑、酮康唑）、大环内酯类抗感染药（如红霉素、克拉霉素、泰利霉素）、贝特类调脂药（如吉非贝特、苯扎贝特）、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫地西酸等。
匹伐他汀与hiv蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦）合用时，无剂量限值。
1. 合并用药禁忌（不要合并使用）
|
药物名称 |
临床症状·处理方法 |
机制·危险因素 |
|
环孢（菌）素 |
易出现伴随急剧的肾功能恶化的横纹肌溶解症等严重不良事件。 |
由于环孢素使本药的血药浓度上升。（cmax 6.6倍，auc 4.6倍） |
2. 原则合并用药禁忌（原则上不合并使用）
肾功能检查值异常的患者，原则上是不能合并用药的，只有在临床上判断为不得不使用的情况下才可以慎重合并使用。
|
药物名称 |
临床症状·处理方法 |
机制·危险因素 |
|
贝特类药物 苯扎贝特等 |
易出现伴随急剧肾功能恶化的横纹肌溶解症。如果发现有自觉症状（肌肉痛、乏力感）、ck（cpk）升高、血和尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等肾功能恶化的情况，应立刻停止使用本药。 |
危险因素：出现与肾功能相关的临床检验值的异常。 |
3. 合并用药注意事项（合并用药时须注意的事项）
|
药物名称 |
临床症状·处理方法 |
机制·危险因素 |
|
贝特类药物 苯扎贝特等 |
易出现伴随急剧肾功能恶化的横纹肌溶解症。如果发现有自觉症状（肌肉痛、乏力感）、ck（cpk）升高、血及尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等肾功能恶化的情况，应立刻停止使用本药。 |
与有无肾功能障碍无关，两种药物都有引起横纹肌溶解症的报告。 |
|
烟酸 |
危险因素：有肾病的情况。 |
|
|
考来西胺 |
因有使本药的血药浓度降低的可能性，故服用考来西胺后需间隔充分时间后再服用本药。 |
同时给药可能会降低本药的吸收。 |
【药物过量】
药物过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于大量匹伐他汀与血浆蛋白结合，血液透析不能明显加速匹伐他汀的清除。
【药理毒理】
匹伐他汀钙是通过拮抗性抑制合成胆固醇途径所必须的限速酶－hmg-coa 还原酶，从而阻止肝脏内胆固醇的合成。其结果促进了肝脏内的ldl受体表达，使从血中到肝脏的ldl摄取增加，因此血浆总胆固醇下降。另外，由于肝脏内持续的胆固醇合成障碍，也导致了向血液中分泌的vldl减少，从而血浆中的甘油三酯下降。
1. hmg-coa 还原酶的抑制作用
匹伐他汀钙在利用大鼠的肝微粒体的试验中，对hmg-coa 还原酶具有拮抗性的阻断作用，阻断作用的ic50值为6.8nm（体外试验）。
2. 胆固醇的合成抑制作用
匹伐他汀钙在利用人肝癌由来细胞（hepg2）的试验中，在一定浓度下对于胆固醇合成有抑制作用（体外试验）。
另外，经口给药的肝脏抑制胆固醇的合成作用是有选择性的（大鼠）。
3. 降血脂作用
口服匹伐他汀钙可显著降低血浆中的总胆固醇和甘油三酯（狗 、豚鼠）。
4. 抑制脂质蓄积和内膜肥厚的作用
匹伐他汀钙可以抑制载有氧化的ldl巨嗜细胞（小鼠单球由来株细胞）内胆甾醇酯的蓄积（体外试验）。另外，经口服给药对于颈动脉磨损的模型也有明显的抑制内膜肥厚的作用（兔子）。
5. 作用机制
（1）ldl受体表达的促进作用
匹伐他汀钙对于hepg2细胞的ldl受体mrna的表达起促进作用，增加ldl的结合量，摄取量，apob的分解量（体外试验）。另外，口服时，与用量正相关地促进ldl受体的表达（豚鼠）。
（2）vldl分泌降低作用
口服匹伐他汀钙，可明显地降低vldl-甘油三酯的分泌（豚鼠）。
【药代动力学】
1. 国外健康成人的体内动态
（1）单次口服给药的血药浓度
国外文献资料显示，日本健康成年男子各6名空腹单次口服匹伐他汀钙2mg、4mg时，血浆中主要存在原形药物和其主要代谢产物内酯体。2mg给药后的原形药物的药代动力参数如下表所示。食物对于原形药物药代动力学的影响为：餐后单次给药和空腹单次给药相比，出现tmax延迟和cmax的下降，但餐前和餐后给药的auc无明显差异。
|
|
tmax（h） |
cmax（ng/ml） |
auc(ng·h/ml) |
|
空腹 |
0.8 |
26.1 |
58.8 |
|
餐后 |
1.8 |
16.8 |
54.3 |
（2）重复口服给药的血药浓度
国外文献资料显示，日本6名健康成年男子早餐后每日一次口服匹伐他汀钙4mg，连续7日重复给药，药代动力学参数如下表所示，重复给药引起的变动很小，t1/2 约为11小时。
|
|
tmax（h） |
cmax（ng/ml） |
cmin（ng/ml） |
auc(ng·h/ml) |
t1/2（h） |
|
给药第一天 |
1.7 |
55.6 |
1.4 |
174 |
10.5 |
|
给药第七天 |
1.1 |
59.5 |
2.2 |
221 |
11.6 |
6名与非高龄者5名每日一次连续5天口服匹伐他汀钙2mg时，两组的药代参数无明显差异。
（3）与环孢素合并用药时的血药浓度（国外数据）
6名健康成年男子1日1次连续6天口服匹伐他汀钙2mg，第6天匹伐他汀钙给药前1小时，单次口服给药环孢素2mg/kg，血浆中浓度auc增加到4.6倍，cmax增加到6.6倍。
（4）与贝特类药物合并用药时的血药浓度（国外数据，非日本人）
24名健康成人1日1次连续6天口服匹伐他汀钙4mg，从第8天开始与非诺贝特和吉非罗齐合并用药7天，血浆中浓度（auc）非诺贝特增加到1.2倍，吉非罗齐增加到1.4倍。
2. 国内健康成人的体内动态
（1）单次口服给药的血药浓度
中国健康成人的药代动力学研究显示，本品1mg、2mg、4mg单次空腹口服后（n=10）吸收迅速，吸收程度随剂量增加而成比例增加（在1～4mg剂量范围内符合线性药代动力学特征）。
餐后单次给药和空腹单次给药相比（n=10），出现tmax延迟和cmax下降，但空腹和餐后给药的auc无明显差异。
与日本人药代动力学参数相比，本品的tmax和cmax无明显差异，auc较高。食物对药代动力学的影响与国外（日本）文献报道一致。
（2）重复口服给药的血药浓度
中国健康成人的药代动力学研究显示，本品2mg一日一次早餐后服用（n=10），连续7天，药代动力学无明显改变，未见药物蓄积现象。
3. 肝功能障碍者的体内动态（国外资料）
（1）肝硬化患者（非日本人数据）
肝硬化患者12名和健康成人6名单次口服匹伐他汀钙2mg时，血浆中浓度与健康成人相比，child-pugh grade a 患者的cmax为健康成人的1.3倍，auc为1.6倍，child-pugh grade b患者的cmax为健康成人的2.7倍，auc为3.9倍。
（2）脂肪肝
肝功能障碍者（脂肪肝）6名与肝功能正常者6名1日1次连续7天口服匹伐他汀钙2mg，对药物动态的影响很小。
4. 尿中排泄（国外数据）
健康成年男性各6名分别单次口服匹伐他汀钙2mg、4mg，尿中的药物排泄率很低，原形药物不到0.6％，内酯体不到1.3％，总计不到2％。
健康成年男性6名连续7天每日一次口服匹伐他汀钙4mg，尿中原形药物和内酯体的排泄率从第1次给药到第7天给药没有增加，并随着停止给药而迅速减少。
5. 代谢
匹伐他汀钙在体内通过环化为内酯体，侧链的β氧化，喹啉环的羟基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸内聚化等方法进行代谢，主要通过粪便排泄（大鼠，狗）。
在人体内，发现血中有原形药物和其主要代谢产物内酯体，其他代谢产物如丙酸的衍生物，8-羟基化体只发现极少量的存在。同样尿中也只发现极少量的原形药物，内酯体、脱氢内酯体、8-羟基化体和它们的内聚体。
6. 药物代谢酶
匹伐他汀钙在采用人肝微粒体的代谢试验中，只有很少被代谢，主要由cyp2c9产生8位羟基体（体外试验）。
在对于cypf分子种类的模型基质的抑制试验中，cyp2c9的基质甲苯磺丁脲，cyp3a4的基质睾酮的代谢没有影响（体外试验）。
7. 血浆蛋白结合率
匹伐他汀钙血浆蛋白结合率很高，在人血浆及4％人血清白蛋白中的结合率为99.5～99.6%，在0.06%人α1 酸性糖蛋白中的结合率为94.3％～94.9％（体外试验）。
【贮藏】遮光，密封保存。
【包装】双铝泡罩包装，7片/板，1板/盒；7片/板，2板/盒；14片/板，1板/盒。
【有效期】24个月
【执行标准】国家食品药品监督管理局标准ybh13162008和药品补充申请批件（批件号：2012b00736）
【批准文号】国药准字h20080736
【药品上市许可持有人】
企业名称：华润双鹤药业股份有限公司
注册地址：北京市朝阳区望京利泽东二路1号
网 址：www.dcpc.com
【生产企业】
企业名称：华润双鹤药业股份有限公司
生产地址：北京市朝阳区双桥东路2号
邮 编：100121
电 话：（010）85399188
传 真：（010）85390635